Le scénario met en scène le protagoniste Niko Bellic, un vétéran de guerre originaire d'Europe de l'Est, ayant immigré aux États-Unis, plus précisément à Liberty City, une ville fictive largement inspirée de New York, dans le but de vivre le rêve américain promis par son cousin Roman Bellic qui l'entrainera rapidement, malgré lui, dans un engrenage de crimes et de règlements de compte. Comme pour les précédents opus de la série, le jeu incorpore des éléments de conduite et de tir objectif, ainsi qu'une jouabilité ouverte en solo et en multijoueur.