L’histoire commence en 2002 avec Leon S. Kennedy et Jack Krauser, agents du gouvernement américain envoyés en Amérique du Sud pour enquêter sur la disparition mystérieuse de jeunes filles ainsi que sur les rumeurs d’une nouvelle épidémie virale. À partir de là, les évènements que vous allez vivre rappelleront un sinistre voyage dans le passé d’où ressurgiront les trahisons et les horreurs de Resident Evil 2 et de Code Veronica. Les évènements du passé permettraient-ils de comprendre comment enrayer cette terreur biologique mortelle qui refait surface et menace le genre humain ?